Действие игры происходит в 2280 году в бывшем Лас-Вегасе, сумевшем благополучно пережить Великую войну и последующие тёмные века. В игре разворачивается конфликт между коренными жителями Нового Вегаса, армией Новой калифорнийской республики и рабовладельческим Легионом Цезаря, где каждая из сторон пытается завладеть плотиной Гувера — гигантской гидроэлектростанцией на реке Колорадо, питающей Новый Вегас электроэнергией.
Главный герой — курьер, не имеющий никакого отношения к Убежищам — доставляя очередную посылку, попадает в засаду неизвестно кого и уже без посылки остаётся умирать в неглубокой могиле. Там его находит и откапывает телеробот Виктор, после чего относит героя в городок Гудспрингс к своему хозяину доктору Митчеллу. Док вылечивает героя, проводит пару тестов (в том числе и тест Роршаха), дарит ему Pip-Boy и Комбинезон Убежища 21 и отправляет в добрый путь на пустошь. Одна из его первостепенных задач - узнать, что было в этой посылке и кто пытался убить героя.